В 1920 году решением Наркомздрава Совнаркома Советской России открыт первый в стране новосозданный Государственный Бальнеологический институт, наследовавший традиции и базу Бальнеологического общества Смирнова (ныне НИИ курортологии и физиотерапии). Научно-исследовательская работа института дала возможность установить научно-обоснованные методы лечения, помимо этого были проведены большие гидрогеологические работы по разведке новых минеральных источников (в 1924-1925 годах в Пятигорске были открыты три железистых источника). В результате этой работы к началу 30-х годов каждый курорт Кавминвод получил чёткий лечебный профиль, точные показания и противопоказания для лечения и соответствующую медицинскую структуру. В апреле 1919 года, июне 1921-го и январе 1922 года издаются декреты, провозглашающие о национализации, об управлении лечебными местностями (курортами) общегосударственного значения, и постановления правительства (Совнаркома) «Об открытии частных (хозрасчётных) лечебных заведений и аптек» и о курортном лечении трудящихся, которые в частности определяли финансово-хозяйственную деятельность в условиях НЭПа. К 1925 году полностью завершено восстановление курортов Кавминвод. В Кисловодске функционировало 10 санаториев, в Ессентуках и Железноводске — по 6, в Пятигорске — 4.

В 1931 году создано Всесоюзное объединение курортов и курортных предприятий (ВОК), одновременно происходит ликвидация курортных трестов и организация управлений курортов по городам. В 1932 году на горе Машук построена геофизическая обсерватория (ныне гидрологическая станция). В 30-х гг. XX века Пятигорск был центром Северо-Кавказского края. В 30-е г. г. в Пятигорске были введены источники № 14, мощный радоновый, Лермонтовский и другие. Ежегодно увеличивалось число лечащихся на курортах КавМинВод. В 1939 году во всех городах-курортах лечилось более 200 000 человек.

В Великую Отечественную войну 1941-1945 годов санатории Пятигорска были превращены в госпитали. 9 августа 1942 — город оккупирован немцами. В период оккупации в здании городского театра музыкальной комедии проходили совещания командования группы армий «Юг», что вызвало усиленные налёты советской авиации. В результате чего, очень сильно пострадал район парка «Цветник», были практически полностью уничтожены ближние к зданию театра дома, сильно пострадало здание Первой Женской гимназии (здание театра значительных повреждений не получило). В ходе оккупации карателями Гестапо (здание Гестапо располагалось на месте современного Делового центра) проводились массовые казни. Братская могила, отмеченная монументом в послевоенные годы, располагается на кольцевой дороге Машука. Война и военные действия нанесши городу-курорту сильные повреждения. 11 января 1943 года части 9-й и 37-й армий освободили Пятигорск от немецких захватчиков. Сразу же после освобождения начались восстановительные работы, благодаря чему уже к концу 1943 года были открыты все госпитали. Пятигорск уже к 1947-1948 годам достиг довоенного уровня развития экономики и культуры.

В марте 1956 года на Кавказских Минеральных Водах создали два территориальных управления курортами — Пятигорское и Кисловодское. 9 сентября 1956 на площади им. Леваневского открыт «Верхний рынок». В начале 1960 года решением ЦК КПСС и постановлением Совета Министров СССР управление всеми курортами, санаториями (кроме туберкулёзных и детских в ведении МЗ СССР), домами отдыха, курортными лечебницами, поликлиниками и пансионатами было передано профсоюзам (Центральный совет по управлению курортами профессиональных союзов). В целях обеспечения необходимых условий для лечения и отдыха трудящихся, а также охраны природных лечебных факторов курортов от порчи, загрязнения и истощения в соотв. с принятыми 13 декабря 1968 г. Верховным Советом СССР «Основами земельного законодательства Союза ССР и союзных республик» на всех курортах устанавливаются округа санитарной охраны. 23 февраля 1961 года состоялся митинг в сквере им. Анджиевского по поводу пуска в Пятигорске газа. 17 февраля 1963 года начал действовать первый на Северном Кавказе широкоформатный кинотеатр «Космос». 7 февраля 1966 года станица Горячеводская преобразована в рабочий посёлок Горячеводский и передана из Предгорного района в подчинение Пятигорскому Совету депутатов. В 1970 году Пятигорск отнесен к 115 историческим городам РСФСР.

В советское время с 60-х годов ХХ в. город-курорт Пятигорск бурно развивался. Активно осваивались новые территории микрорайонов «Белая Ромашка» и «Бештау», прокладывались новые трамвайные линии, возводились корпуса санаториев — «Ленинские скалы», «Лесная поляна», «Дон», «Руно», «Зори Ставрополья», туристские гостиницы, общекурортные ингаляторий, питьевая галерея, центральная городская библиотека, широкоэкранный кинотеатр «Космос» и другие здания.

Курорт богат мощной гидроминеральной базой — около 50 каптажей разнообразных по химическому составу и температуре источников пяти основных типов лечебных минеральных вод. В городе 22 санаторно-курортных учреждения, более 80 турфирм и гостиниц. При этом в Пятигорске и окрестностях находится около 500 промышленных предприятий (в основном пищевой промышленности), более 50 транспортных, 25 — связи, 172 — образовательных учреждения, 127 — медицинских учреждений, 62 учреждения культуры, отдыха и развлечений. Пятигорск — город многонациональный, здесь успешно работает 13 национально-культурных общественных организаций. Пятигорск — город молодежи и студентов, проводятся мероприятия всероссийского масштаба: слет постов памяти, конкурс патриотической песни, совещание командиров штабов студотрядов, ежегодный Всекавказский молодежный лагерь.

В 70-е годы Пятигорск начал получать по трубам радоновую воду Бештаугорского месторождения, воды которого отличаются особенно высокой концентрацией радона (из источников западного склона г. Бештау по трубопроводу длиной 14 км). В декабре 1978 года завершено строительство железнодорожного вокзала ст. Пятигорск. В 1980 году за успехи, достигнутые трудящимися города в хозяйственном и культурном строительстве, отмечая их заслуги в становлении советской власти на Северном Кавказе, в борьбе с немецко-фашистскими захватчиками в годы ВОВ, в развитии здравоохранения и в связи с 200-летием со дня основания 31 июля 1980 года город награждён орденом Трудового Красного знамени.